Ghost Dog (interpretato da Forest Whitaker) è un sicario, freddo e metodico, che uccide le sue vittime senza lasciare tracce.Durante una missione, che avrebbe dovuto essere di normale routine, qualcosa va storto e improvvisamente Ghost Dog diventa egli stesso un bersaglio da eliminare. Per Ghost Dog inizia così un percorso di rivalsa per fermare i suoi inseguitori e riaffermare la sua reputazione.